치과수술 중 혹은 수술 후에 과다출혈이 일어나거나 지혈이 어려운 경우가 있다. 이번호는 치과임상에서 빈번히 겪을 수 있는 지혈이 잘 안 되는 경우나 출혈량이 많아지는 원인과 발생기전, 그리고 치과의사가 병력청취와 문진을 비롯한 진찰을 통해 얻을 수 있는 정보와 수술 전, 후의 국소적 및 전신적 지혈법에 대한 김영진 치의악박사의 글을 게재한다.
Ⅰ. 혈액 응고과정
혈액응고는 조직 손상 후, 순환계를 유지시키고 혈액의 손실을 막는 기본적인 숙주방어 기전으로서 정상적으로 비 활동성이지만 조직이 손상되면 활성화한다. 지혈혈전 조절기전은 4가지의 중요인자로 구성되는데 평소에 유동성이 유지되다가 조직손상 시에만 혈액응고가 진행되어 출혈을 막아주는 것이 정상이다.
만약 조직 손상 후, 효과적인 지혈을 못하면 출혈성이 발생하고, 반대로 혈관 내에서 과다하고 적절치 않게 혈전이 생성되면 중요장기로 가는 혈류가 차단되어 큰 문제가 발생한다. 지혈과정을 이해하려면 먼저 정상적인 혈전생성 과정을 알아야 한다.
혈액응고(Coagulation)는 외상 또는 어떤 원인인자로 인해 혈관벽이 손상돼 출혈이 생기면 혈관수축이 이뤄지고 1차, 2차 지혈로 출혈을 차단하는 과정이 진행된다. 이러한 지혈과정은 혈관, 혈소판, 응고인자, 응고억제인자, 섬유소 용해인자 등이 관여된 일련의 복잡한 과정이다. 섬유소용해(Fibrinolysis)는 혈관벽 손상이 회복되면 지혈을 위해 형성된 섬유소가 용해되면서 혈액의 흐름을 정상화시키는 일종의 회복반응이다.
⑴ 혈관수축
혈관의 안쪽을 형성하고 있는 내피세포는 혈관수축에 중요한 역할을 한다. 내피세포는 순환혈액과 주위조직 사이에 경계를 이루고 있는 세포지만 혈액 내에 혈소판 등 여러 세포의 무분별한 부착과 응집을 방지하고 혈관벽을 매끄럽게 유지한다. 반면 내피세포는 경우에 따라 혈소판 부착과 응집을 촉진하고 혈관을 수축하는 물질을 분비한다. 외상이나 유해자극을 받으면 손상부의 혈관이 수축하면서 혈중의 칼슘을 동원(mobilization), 혈소판부착을 유도해 지혈과정을 촉진한다. 혈청 중 ‘von Willebrand factor’(vWF)는 평소에는 혈관 내피세포로부터 분비되어 혈장에 존재하지만 thrombin등으로 자극되면 지혈 반응을 매개하는 원인인자가 된다.
⑵ 일차지혈
어떠한 원인에 의해서든지 혈관내피의 손상이 발생하고 혈액이 혈관내피하의 결체조직에 노출되면 정상지혈기전이 작동하게 된다. 정상지혈기전은 일차지혈과 이차지혈로 나눌 수 있는데 일차지혈은 손상부위에 혈소판 마개가 생성되는 것으로 손상이 발생하면 수 초 내에 작용함으로써 모세혈관이나 작은 소동맥 및 소정맥에서 발생하는 출혈의 지혈에 중요한 역할을 담당한다.
1차 지혈과정은 혈소판 활성화가 혈액응고를 가속화시키는 과정이다. 혈관벽이 손상되면 내피하부층이 노출되고 혈소판의 GPIb/IX 복합체와 내피밑층의 vWF가 결합해 혈소판이 혈관의 collagen에 부착한다. 부착한 혈소판이 활성화되면 ADP(adenosine diphosphate), 세로토닌, 칼슘, vWF, 섬유결합소(fibrinonectin) 등이 분비된다. 분비된 ADP가 주변의 혈소판들과 결합하면 혈소판의 GPIIb/IIIa의 구조적 변화가 생겨 섬유소원 (fibrinogen)을 매개로 혈소판부착과 응집이 일어나 혈소판마개(platelet plug)를 형성한다.
1차 지혈과정에서 혈소판마개가 형성됨과 동시에 내인성 경로(intrinsic pathway)와 외인성 경로(extrinsic pathway)에서 응고인자들이 활성화되고 fibrin이 생성되어 지혈마개(hemostatic plug)를 형성한다. 내인성 경로는 접촉인자(contact factor)에 의해 XII인자의 활성화가 이루어져 순차적으로 XI인자, IX인자, VIII인자, X 인자가 활성화되어 thrombin을 생성한다. 외인성 경로는 혈관내피 하 세포막단백인 조직인자(tissue factor, TF)와 VII인자가 결합하여 IX인자, X인자를 활성화한다.
제 Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ, Ⅹ 응고인자와 protein C, S는 모두 N terminal 근처에 τ-carboxyglutamic acid residue를 갖고 있어서 calcium ion과 결합하여 혈액응고인자가 인지질 표면에 모일 수 있게 하는데 중요한 역할을 하며 이 단백질들이 합성되기 위해서는 vitamin K가 반드시 필요하다. 제 Ⅷ, Ⅴ 응고인자는 스스로의 효소활성도는 없으나 활성화되기 위한 조인자의 역할을 하는 전조인자(procofactor)다.
이와 같은 두 경로를 통해 thrombin을 생성, thrombin이 fibrinogen에 작용해서 fibrin polymer(중합체)를 만들고 여기에 XIII인자가 작용하여 견고한 fibrin을 형성하면 혈액이 응고된다. 진단검사에서 혈액응고와 관련되어 기본적으로 시행하는 ‘activated partial thromboplastin time’(aPTT)는 내인성 경로의 이상 유무를 알아보는 검사이고 ‘prothrombin time’(PT)는 외인성 경로에서의 이상 유무를 확인하는 검사이다.
⑶ 이차지혈
이차지혈은 섬유소응괴가 형성되는 단계로 손상 후 수 분 내에 작용이 발생하여 좀 더 큰 혈관의 출혈을 막아주고 지연된 출혈을 방지하는 데 중요하다. 또한 혈소판접착(adhesion), 분비반응(degranulation), 혈소판응집(aggregation)의 과정을 거친다.
A) 혈소판접착
혈소판접착은 지혈마개 생성과정의 가장 초기에 관여한다. 즉 혈소판 접착은 교원질 원섬유(collagen fibril)에 혈소판 접착이 일어나는 단계로 이때 vWF가 교원질과 혈소판 막의 당 단백 GP-lb를 연결하는 역할을 담당한다.
vWF에 의해 혈소판접착이 일어남과 동시에 평소에는 혈소판과립에 저장된 여러 가지 물질이 분비되는데 이 물질은 치밀과립(dense granule)에 저장되어 있던 PDGF, platelet factor 4, vWF, thrombospondin, fibronectin, fibrinogen, protein S 이 포함된다. 혈소판은 혈전형성에도 결정적인 역할을 하지만 상처치유, 염증, 미생물에 대한 방어기전, 혈관신생, 종양의 성장 및 전이에 중요한 역할을 한다. 혈소판은 크기가 작고 디스크 형태의 구조 때문에 적혈구 또는 백혈구와 같은 거대물질이 혈류에 의해 혈관 가장자리로 밀리게 된다. 혈소판은 내피세포의 표면 가까이에 위치하여 혈관의 손상을 빨리 감지하고 반응에 적합하다. 혈소판이 콜라겐 등과 결합한 vWF 와 같은 활성화 인자에 의해 활성화하면 서로 또는 fibrin과 작용해서 상처부위에 마개를 형성한다.
형성된 마개는 혈소판이 디스크 형태에서 납작한 형태로 바뀌도록 활성화시키고 또 다른 혈소판이 상처부위에서 작용하도록 한다. 내피세포는 혈소판과 내피 밑의 콜라겐 사이에 barrier가 있어 혈소판의 활성화를 조절하고, nitric oxide, eicosanoid prostaglandin, ecto-nuclease CD39 등도 이와 같은 조절성인 negative regulation 기전에 관여한다.
B) 혈소판활성화
혈소판활성화(Activation)는 혈소판이 자극 받아 활성화되는 것을 의미한다. 일단 자극을 받으면 혈소판 막의 당 단백 GPⅡb-Ⅲa가 노출되고 여기에 섬유소원이 붙어 혈소판 사이를 연결하면서 혈소판응집이 일어난다. 혈소판은 이차지혈인 혈액응고 계에도 영향을 미치는데 이는 인지질 표면의 접촉활성(contact activation)촉진과 platelet factor 3등을 통해서이다. 혈관내피세포의 표면에 혈전 형성은 어렵지만 내피세포가 손상되면 내피세포 밑의 혈관벽을 구성하는 콜라겐과 fibronectin 등의 성분이 혈액에 노출되어 혈전형성을 촉진한다. 즉 혈액 내에서 순환하고 있던 혈소판들이 노출부위에 달라붙는데 이러한 흡착의 매개는 vWF에 의해 이뤄지며 혈소판 glycoproteinIb수용체에 vWF가 결합함으로써 시작된다. 이어 다른 자극물질(collagen, thrombin, epinephrine, serotonin 등)이 결합하면 혈소판이 활성화된다. 활성화된 혈소판은 세포 내 과립에서 방출된 물질(ADP, thromboxane A2)이 혈소판 수용체에 추가결합하면서 활성도는 더 커지게 된다. 활성화된 혈소판 막에는 glycoprotein Ⅱb/Ⅲa수용체가 있는데, 여기에 fibrinogen혹은 vWF의 결합으로 혈소판응집이 일어나게 된다. 이 결합형성은 세 개의 아미노산 서열인 RGD(arginine-glycine-aspartic acid)가 매개하며 일련된 과정의 결과로 혈전이 형성된다. 또한 활성화된 혈소판은 phospholipase A2의 작용으로 일종의 염증반응을 일으켜 세포막의 phospholipid로부터 arachidonic acid를 생성한다. 이렇게 만들어진 arachidonic acid는 cyclooxygenase(COX)에 의해 단계적으로 prostaglandin endoperoxide인 PGG2와 PGH2로 변환, thromboxane synthase이 작용해 thromboxaneA2가 생성된다. Thromboxane A2는 강력한 혈관 수축작용뿐 아니라, thromboxane A2/PGH2는 ADP와 같이 혈소판 수용체에 결합해 혈소판 활성화를 촉진한다.
혈소판의 수명은 평균 10일로 혈전증 환자에게 저용량 aspirin을 약 7일간 중단하면 혈액응고를 억제하는 효과는 거의 없어진다. 발치와 같은 일반적인 치과수술은 aspirin을 5일 간 중단이 바람직하며 골 이식이나 임플란트 시술 시, 약 7일간 투여를 중단하도록 권장한다.
