3. 항암화학요법
2) 유전자 발현약물
악성종양세포는 스스로로 계속 분열 증식하면서 급성장하기 때문에 세포핵의 구성성분인 DNA가 끊임없이 합성되고 있다.
DNA는 histone을 둘러싸고 있는 형상으로 존재하면서 DNA의 promotor 부위가 methylation되거나 acetylation됨에 따라 DNA 내의 유전자 발현 여부가 결정된다. 암세포의 중요한 DNA는 methylation에의해 유전자 발현이 되지 않는 경향을 보이는 반면, 세포핵 histone의 lysine 부위의 acetylation에 의해서는 유전자 발현이 증가한다. 이때 histone acetyl transferase(HAT)와 histone deacetylase(HDACs)의 경쟁적인 활성도에 의해 유전자의 발현이 좌우되는데 암세포에서는 이상적인 histone acetylation의 양상을 보이므로 HDAC 억제제가 항암효과를 나타낸다.
반면 DNA 전사에 관여하는 NF-KB를 억제하는 약물도 항암효과를 보이는 약물이다. 이와 같이 유전자 발현의 억제를 목표로 하는 다음과 같은 약물들의 항암효과가 기대되고 있다.
3) 신생혈관억제제(Angiogenesis inhibitor)
종양의 형성과 전이 병변의 성장을 위해서는 반드시 새로운 혈관이 형성되어야 하며 새로운 혈관이 형성되지 않으면 종양의 크기는 2~5mm로 제한된다.
그러므로신생혈관억제제가관심의대상이되어왔다.
신생혈관 억제제의 장점은 직접적인 세포독성이 없기 때문에 부작용이 적고 약물이 암세포까지 도달할 필요 없이 혈관의 상피세포에만 도달하면 되므로 내부적인 약물내성을 극복할 수 있다는 점이다. 또한 유전적으로 불안정한 암세포 대신 안정적인 혈관세포를 목표로 하기 때문에 세포돌연변이로 인한 내성이 발생하지 않는다는 장점도 있다.
그리고 모든 종류의 암에 효과적이라는 점, 완치는 못한다 하더라도 더 이상의 암조직 성장이 없는 dormancy상태를 유도할 수 있다는 점 등 기존의 항암제와는 다른 특성이 있다.
TNP-470, endostatin, angiostatin 등 기존에 알려진 angiogenesis inhibitor뿐만 아니라 VEGF에 대한 단크론 항체(Avastatin)도 폐암이나 대장암, 췌장암 등에서 기존의 항암제와 병용투여할 경우 우월한 생존기간의 연장을 보이고 있다.
또한 VEGF 수용체의 tyrosine kinase를 억제하는 SU5416이나 SU6668도 별다른 부작용 없이 항암효과가 있음이 입증되고 있다.
그러나 이들 신생혈관 억제제는 아직까지 진행성 암환자에게서 뚜렷한 항종양효과를 입증하지는 못하고 있으며 기존 항암제와의 병용요법 또는 보조치료법으로 사용되고 있다. 최근에는 기존의 여러 가지 항암제를 낮은 농도로 장시간 주사해도 신생혈관억제효과가 있음이 밝혀졌다.
4) 대사길항제(Antimetabolites)
악성종양세포는 세포분열을 왕성하게 하고 있기 때문에 핵산이 왕성하게 합성되고 있다. 항암성 대사 길항제는 핵산의 성분인 prine과 pyrimidine 등의 합성에 중요한 효소반응과 경쟁적으로 길항하여 정상적인 합성을 방해하거나 DNA 합성에 필요한 엽산의 합성을 억제하여 세포분열을 방해한다.
즉, 핵산대사에 관여하여 핵산의 합성을 억제하므로 알킬화제와 같이 주작용과 동일한 기전으로 부작용이 야기된다. 대표적인 부작용으로는 골수기능이 억제되어 나타나는 백혈구 감소증과 혈소판 감소증등이 있다. 임상적으로는 엽산 길항제, purine 길항제, pyrimidine 길항제가 많이 사용된다.
대사길항제 중 대표적인 methotrexate(MTX;emthexate)는 엽산과 구조가 비슷한데 dihydro-s late reductase와 결합하여 FH4의 생성을 억제함으로써 핵산합성을 저해한다.
MTX는 여러 가지 약물과 바람직하지 않은 상호반응을 일으키므로 사용 시 주의를 요한다. 특히 Salicyl-atrs, Sulfonamides, Tetracyclines, Phenytoin,Phenylbutazone 등과 같이 단백결합률이 큰 약물과 병용 시 치환되어 혈중농도를 높이므로 병용하지 않도록 한다.
또한 NSAIDs, 요산배설 촉진제인 Probenecid, 아스피린과 같은 Salicylates와 병용하면 신장배설을 저해하여 MTX의 독성이 증가하나 저용량의 MTX 투여시 상호작용은 미미한 편이다.
5-FU 투여 전에 MTX를 투여하면 약효의 상승효과가 나타나는데 그것은 purine의 합성이 저하되어 PRPP(phosphoribosyl)가 축적되면 5-FU의 nucleotides형성이 증가되면서 5-FU의 약효상승이 일어나기 때문이다.
그리고 purine nucleotide의 합성을 억제하는 다른 약물인 6-mercaptopurine(6-MP, purinethol)는 소아의 급성백혈병과 만성 골수성 백혈병의 초기 치료에 사용되며, pyrimidine 길항제인 5-fluorouracil은 소화기계 암인 결장암, 직장암, 위암,췌장암 그리고 유방암, 난소암, 자궁암, 방광암에 주로 사용된다.
5) 신호전달체계 억제제
암 세포의 분자생물학적 특성과 암 발생과정에서의 특이한 유전자 변화에 대한 연구가 진행됨에 따라 세포성장 조절, 신호전달과정, 신생혈관 형성과정, 그리고 유전자에 대한 방해를 목표로 하는 새로운 치료약제들이 개발되고 있다.
특히 암 세포의 생물학적 특성을 공격하는 생물학적 약물은 암 세포만을 선택적으로 저해하므로 부작용이 적고 암 세포의 사멸보다는 성장억제에 초점이 맞추어져 있어 장기적인 치료가 필요하다는 점에서 수술 후의 보조요법으로써 유용성이 크다.
(1) Receptor tyrosine kinase inhibitors
Receptor tyrosine kinase는 platelet-derived growth factor(PDGF), epidermal growth factor(EGF), transforming growth factor-α (TGF-α), 그리고 insulin-like growth factor-1(IGF-1)을 비롯한 여러 성장인자 수용체로부터 신호가 전달되어 세포의 성장과 분화, 생존을 좌우한다.
이때 어느 특정 신호전달체계를 선택적으로 억제하는 약물로서 protein kinase와 phosphatase가 작용하는 과정을 억제하는 small molecule들(tyrosine kinase inhibitors)과 세포표면의 수용체와 결합하여 신호전달을차단하는단크론항체들이개발되고있다.
특정 tyrosine kinse inhibitor 중 가장 먼저 임상에 소개된 약물은 Bcr-Abl tyrosine kinse를 억제하는 Imatinib mesylate(Gleevec; 글리벡)가 있다.
이 약물은 백혈병 환자에서 비정상적으로 형성된 Philadelphia chromosome에서 발현된 tyrosine kinse를 억제하며 제1상 임상실험에서 98%의 환자의 혈액학적 완전관해를 보여 세상을 놀라게 했다.
더구나 비교적 경미한 부작용과 함께 54%의 cytogenic response가 나타났고 그 중 31%는 major response를 보였다. 그뿐만 아니라 글리벡은 c-kit를 억제하여 PDGF와 SCF를 통한 상호전달을 차단하는 작용기전도 있다. 이러한 기전을 이용하여 GIST(gas -trointestinal stromal tumor)에 사용되고 있으며 다른 치료에 실패한 환자를 대상으로 각각 54%, 27%의 반응률이 보고되었다.
이처럼 글리벡은 적절한 치료약물이 없던 소화관기질종양에좋은반응을보여특효약으로인정되고있다.
EGFR을 통한 신호전달과정의 tyrosine kinse를 억제하는 다른 약물들은 폐암에서 그 효과가 입증된 OSI-774, ZD1839(Iressa; 이레사) 등이다.
특히 이레사는 항암치료에 실패한 환자를 대상으로 20%의 뛰어난 반응률을 보여 폐함에 대한 제3선의 치료법으로 FDA의 승인을 받았으며 제1선의 치료제로 다른 항암제와 병용요법이 시도되고 있다. 그 외에 4가지 ErbB family kinase 활성도를 모두 억제하는 CI-1033의유방암과폐암에대한효과도확인중이다.
(2) 단크론 항체 성장인자 수용체 차단제
사람의 암세포는 일반적으로 성장인자 혹은 성장인자의 수용체를 높은 수준으로 함유하고 있으며 이들의 높은 발현율은 암세포의 빠른 성장과 이에 따른 나쁜 예후와도 연관성이 있다. 단크론 항체를 사용하여 성장인자의 수용체를 차단하는 약물은 림프구의 특정 항원인 CD20에 대한 단크론 항체로 악성림프종의 치료에 사용되고 있는 rituximab(Rituxan)이 있다.
그 외에도 RGFR계열인 HER2/neu(ErbB-2)에 대한 단크론 항체로 유방암에 사용되고 있는 trastuz umab(Herceptin), EGFR에 대한 단크론 항체로 두경부 암과 폐암에서 그 효과가 입증된 IMC-C225가 있다.
이들 세 가지 항체 모두 기존의 항암제 치료와 병행 할 경우 환자의 생명연장 효과가 확실한 것으로 보고 되어 있다.
(3) Ras 의존성 신호전달체계 차단제
Ras를 비롯한 대부분의 세포 G 단백의 post translational C-terminal modification을 방해하는 farnesyl transferase inhibitor들이 대표적인 신호전달 차단제들이다.
이 중 SCH66336, R115777 등이 현재 임상시험 중이며 특히 항암제와의 병용치료에 대한 효과를 검증 중이다. Protein kinase C inhibitor 역시 신호전달 과정을 차단하는 중요한 약물로 ISIS3521은 사람의 protein kinase C에 대한 antisense oligodeoxynuleotide로 폐암을 비롯한 여러 고형암에서 그 효과가 확인되고 있다.
(4) Proteasome inhibitor
세포 단백질이 proteasome에 의하여 대사되는 과정을 차단하여 세포의 성장을 억제하는 약물로 PS341(벨케이드; Velcade)가 있다. 재발성이고 난치성인 골수종 환자를 대상으로 한 임상연구에서 35%의 높은 반응률을 보여 최근 FDA에서 다발성 골수종 치료제로 허가를 받았다.
6) 항암성 항생물질
미생물이 생산하는 항생물질 가운데서 건강한 숙주 조직에는 세포독성을 나타내지 않으면서 악성종양세
포에만 강하게 작용하는 물질이 있다. 악성종양세포는 원래 숙주조직세포가 여러 가지 원인에 의하여 변
화해서 생긴 것으로 병리학적으로는 큰 차이가 인정 되지만 생화학적으로는 정상세포와 별로 질적인 차이
가 인정되지 않는다.
그러나 종양세포와 정상세포 사이에 다른 대사기전이 존재한다는 것이 최근 밝혀지면서 종양세포에만 선택적으로 작용하는 다음과 같은 항암성 항생물질들이 발견되었다.
(1) Dactinomycin (Actinomycin D, cosmegen)
DNA의 염기서열(특히 guanine)에 intercalation 하여 DNA와 RNA의 합성을 억제하는 작용으로 항암효과를 나타낸다. 그러나 Free radical의 형성으로 oxy-radical 반응을 유발하여 암세포에서의 축적이 저하되고 막 구조와 투과성을 변화시켜 내성을 유발한다. 이러한 내성을 극복하기 위한 방법으로 Amphotericin B와의 병용이나 Liposomal Dactinomycin에 대한 연구가 진행되어 있다.
Dactinomycin은 주로 Wilm’s tumor, 자궁암, 고환암, 골육종, 림프종에 유효하나 골수기능 저하, 오심, 구토, 구내염, 점막염, 탈모, 발적, 부종 등의 부작용을 야기한다
. ▶ 다음 호에 계속
